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Des métaux dans le crâne !

Traduit du New Scientist du 26/8/2000 par le Docteur Maurice LEGOY

Vous ne saviez pas que votre cervelle était remplie de métaux. D'après Jonathan Knight, c'est vital pour vous, mais si ce n'est pas bien contrôlé, ce peut être dévastateur.

Un prospecteur de minerai pourrait croire qu'il approche d'un bon filon. Car enfouie sans danger dans les matières grise et blanche de votre cerveau dans des pépites de protéine, il y a une quantité surprenante de métal. En réalité, le cerveau humain contient à peu près 6 milligrammes de cuivre, assez pour confectionner un petit circuit imprimé. Le zinc, le fer et le manganèse s'y trouvent aussi en quantité.

Il y a des décennies que nous connaissons la présence des métaux dans notre corps, et en particulier dans notre cerveau. Mais ce n'est que très récemment qu'on a cessé de les considérer simplement comme des "oligo-éléments," et qu'on a commencé à se demander ce que diable ils pouvaient bien y faire. "Considérer le cuivre et le zinc comme de simples oligo-éléments est tout simplement idiot" déclare Ashley Bush, psychiatre à l'Unité de Vieillissement et de Génétique de l'Hôpital Général du Massachussets à Charlestown. " Le cerveau accumule les métaux comme aucun autre organe de notre corps". A quelle fin ?

Tout d'abord, notre cerveau ne fonctionne pas correctement sans les métaux. Nombre de neurones libèrent du zinc, du cuivre ou du fer lors de la transmission de l'influx nerveux au niveau des synapses. En fait, le cyanure tue en éliminant le cuivre des synapses. Les jeunes rats, nourris avec des régimes pauvres en fer, ont des difficultés d'apprentissage et les vieillards présentant une carence en zinc semblent plus sujets que d'autres à la démence sénile. Quand ils s'unissent à des protéines antioxydantes, le cuivre et le fer neutralisent les radicaux libres en "épongeant" les électrons. Et quelquefois, les cellules libèrent du zinc pour combattre les infections.

L'an dernier, on a découvert un côté plus sinistre de métaux - un Yin à leur côté Yang antioxydant. Un nombre croissant de chercheurs, Bush entre autres, suspectent à présent les cellules de mal "manipuler" les métaux au niveau du cerveau, et d'être responsables de troubles neurologiques tels que la maladie d'Alzeimer, la maladie de Parkinson et les maladies dues à un prion. S'il a raison, cela modifiera complètement la façon de voir des scientifiques pour ces maladies et la manière de faire pour essayer de les guérir. "Je pense qu'il y aura un véritable renversement de marée", conclut Bush, mais ce ne sera pas facile de faire la preuve de ces idées.

Tout a commencé au début de la carrière de Bush, alors qu'il étudiait le problème de l'apparition de "plaques séniles" dans la cervelle des vieillards atteints de la maladie d'Alzeimer. Ces "grumeaux" (clumps) de protéine s'accumulent à l'extérieur des neurones atteints de la maladie dans les zones du cerveau abritant les fontions cognitives nobles telles que le jugement et la mémoire. Il eut la chance de localiser que le premier composant d'une plaque, une petite protéine appelée Ab, se lie au zinc et au cuivre, et que la cervelle des patients morts de la maladie d'Alzeimer contenait 3 fois plus de cuivre, de zinc et de fer, concentrés essentiellement au niveau des plaques.

Pour voir si un métal quelconque pouvait être impliqué dans la formation des plaques, Bush et ses collègues mélangèrent la protéine Ab au laboratoire avec différents ions, et la laissèrent former des "grumeaux" (clumps). Ils y ajoutèrent alors un chélateur, substance qui "éponge" les métaux. "Les grumeaux disparurent presque aussitôt, à la vitesse à laquelle nous pouvions faire les mesures" déclare Bush. Ils firent la même expérience sur une purée de cerveau d'un patient mort de la maladie d'Alzeimer. A nouveau, les plaques disparurent comme sucre dans l'eau chaude.

Pendant de longues années, les plaques avaient semblé être la cause la plus logique de la folie d'Alzeimer. Des dizaines de labos avaient ainsi montré que la protéine Ab était toxique pour les neurones, et les personnes génétiquement prédisposées à la maladie d'Alzeimer, celles en particulier porteuses du gène ApoE4, développaient plus de plaques dans leur plus jeune âge. Des souris génétiquemen modifiées pour fabriquer de grandes quantités de protéine Ab contractèrent la plupart des symptômes de la maladie, avec présence de plaques. Et les travaux de Bush donnaient à penser que les métaux pouvaient favoriser la formation des plaques. Toutefois, il lui parut vite évident que ce n'était pas là le fin mot de l'histoire. Dans certains cas, les malades les plus fous se révélèrent ne porter que quelques plaques.

En 1986, Colin Masters, Pathologiste à l'Université de Melbourne, avait suggéré que la maladie d'Alzeimer pouvait être due à un stress oxydatif - des électrons en excès rebondissant sur certaines molécules et provoquant des dégâts dans les cellules. Six années plus tard, le groupe de Pappola à l'Université de South Alabama à Mobile découvrit des quantités anormales de protéines antioxydantes dans la cervelle des patients atteints de la maladie d'Alzeimer, surtout autour des plaques. A présent, Masters et Pappola and Al. considèrent les plaques plutôt comme un "monument" témoin des batailles ayant eu lieu dans le cerveau suite à un stress oxydatif plutôt que la cause des dégats. "La plaque est comme une pierre tombale" dit Pappola.

Finalement, en décembre 1999, un groupe de chercheurs, comprenant Bush et Masters, tira la conclusion que les deux théories pouvaient concorder. Ils trouvèrent que, quand la protéine Ab se lie avec le cuivre, elle peut donner lieu à des ravages (Journal of Biological Chemistry, vol 274, p 37111) produisant de grandes quantité de peroxyde d'hydrogène et provoquant la mort des cellules.

Ce qui amène aussitôt une autre question. Nos cellules fabriquent en permanence de la protéine Ab, et le cuivre est toujours disponible. Si cette petite protéine est si dangereuse, comment se fait-il que nous ne contractions pas tous la maladie d'Alzeimer ? Bush pense que la réponse est dans le fait qu'elle ne devient vraiment dangereuse que lorsque la situation chimique de la cellule lui permet de fixer trop de cuivre. A l'état normal, la protéine Ab est sans danger, et même bénéfique.

Cela peut paraître étrange, mais il y a cinq ans, des mutations d'une protéine baptisée SOD1 ont été liées à la sclérose latérale amyotrophique familiale - maladie génétique des neurones de la motricité. SOD1 fait partie d'une famille d'antioxydants très puissants. SOD1 se lie au cuivre et au zinc, et elle utilise les métaux pour éponger les électrons, afin d'empêcher la formation du peroxyde (O3), une forme réactive dangereuse de l'oxygène. Mais on n'a pas à ce jour montré clairement comment les protéines mutantes pouvaient provoquer la maladie. Dans les tests effectués en laboratoire, certaines de ces protéines se sont montrées aussi efficaces pour éponger la forme péroxydée que la forme normale.

Pourtant l'an dernier, une équipe de biochimistes dirigée par Joseph Beckman à l'Université de l'Alabama, à Birmingham, a découvert que SOD1 normale fixe 50 fois plus de zinc que l'une des 5 versions testée de la variante. Et de toute façon, en l'absence de zinc, le cuivre fixé sur SOD1 "volait" des électrons à d'autres molécules 3.000 fois plus vite que ne le fait SOD1 normal. Beckman pense que cette suite d'évènements puisse être à l'origine de la maladie, en raison du fait qu'un excès de peroxyde provoque la formation de peroxynitrites, ce même poison qui est utilisé par les neurones moteurs en excès ou endommagés pour s'auto-détruire.

Bush pense que Ab pourrait être, à l'instar de SOD1, un antioxydant protecteur de la cellule quand elle contient du cuivre et du zinc en quantités normales, mais un dangereux oxydant lorsque le zinc manque. Il a découvert des parallèles assez significatifs. Ab détruit les peroxydes et, comme SOD1, elle fixe plus volontiers le cuivre que le zinc. Mais Bush a montré qu'en ajoutant du zinc, simulant ainsi sa libération par la cellule en cas de menace, il stoppe les dégâts oxydatifs que Ab cause, à savoir les grumeaux qui sont assimilables aux plaques.

Tout cela "colle" singulièrement avec la découverte d'une nouvelle forme de protéine Ab encore plus toxique, il y a quelques années. La protéine Ab normale dans le corps est une chaîne de 40 aminoacides (Ab40). Mais la cervelle des patients de la maladie d'Alzeimer "est envahie" par une forme un peu plus longue, l'Ab42. Cette forme est plus toxique. Et il se trouve qu'elle se fixe au cuivre beaucoup plus solidement que l'Ab40, et qu'elle est plus efficace pour fabriquer du peroxyde d'hydrogène. Mais il y a un truc : avec un équilibre convenable en zinc, Ab-42 est un meilleur antioxydant. Ainsi, déclare Bush, l'enzyme qui est à la base de la production de Ab42 peut avoir évolué dans le but d'assurer une meilleure protection contre les dégats provoqués par l'oxydation.

On peut schématiser de la façon suivante :

Ce qui est bon : cerveau en bonne santé

protéine Ab+cuivre+zinc ----) peroxyde ----) oxygène + un peu de péroxyde d'hydrogène qui est facilement détruit par d'autres enzymes

Ce qui est mauvais : cycle dans la maladie d'Alzeimer

protéine Ab+ cuivre-zinc ----) trop de peroxyde d'hydrogène pour que les enzymes de la cellules puissent le détruire ----) dégâts dans la cellule avec libération d'antioxydants à l'extérieur, en particulier la protéine Ab qui se lie au zinc ionisé et qui s'accumule sous forme de plaques. 

Le tableau de la maladie d'Alzeimer émergeant de tout cela est un effet boule de neige. Nous abritons de la protéine Ab dans toutes les cellules de notre corps tout au long de notre existence, mais à un moment donné, elle commence à s'accumuler dans notre cerveau. Peut-être une partie de cette protéine n'arrive-t-elle pas à fixer convenablement le zinc et elle provoque quelques dégaâts suite à une oxydation. Pour réagir, les neurones fabriquent plus d'antioxydants,y compris de la protéine Ab. Celle-ci, en particulier celle qui a la plus grande longueur, provoque encore plus de dégâts oxydatifs. "C'est un cercle vicieux", déclare encore Bush. "Une fois que Ab s'est transformé d'antioxydant en pro-oxydant, il peut s'engendrer lui-même".

Mais qu'est-ce qui fait que la boule de neige se mette à rouler? L'acidité pourrait en être la cause. Le manque d'oxygène provoque un état appelé acidose, lorsque le métabolisme en anaérobiose se met en route. C'est le même phénomène que celui qui apparaît lors d'un exercice physique violent. Quand une personne vieillit, les occasions qui peuvent provoquer une légère acidose sont la cause de fréquentes attaques légères, chutes de pression sanguine, infections et même blessures à la tête. Et quand leur pH baisse, le zinc ne se lie plus du tout à la protéine Ab."C'est là notre hypothèse numéro 1", déclare Bush.

Les prédispositions génétiques peuvent très bien figurer dans ce tableau. ApoE par exemple est une protéine qui fixe le cuivre. On connaît peu de choses à propos du rôle fixateur des protéines pour les métaux, sauf que cela semble aider à protéger les cellules contre les dégâts oxydatifs. L'ApoE4, celle qui est associée à la maladie d'Alzeimer, est la pire dans la fixation du cuivre.

Ce scénario, façon Dr Jekill et Mr Hyde, se reproduit dans tout le champ des maladies neurodégénératives. Par exemple, dans les maladie à prion, que ce soit dans l'ESB, la tremblante du mouton ou la maladie de Creutzfeldt-Jacob, une forme insoluble de la protéine prion normale (PrP) se met à former des "grumeaux" dans la cervelle. Ce que nombre de chercheurs affirment être la cause de la mort des neurones, mais ce que personne ne sait exactement.

C'est alors qu'un chercheur de Cambridge, le Docteur David Brown, biochimiste à l'Université a montré que le PrP peut agir comme antioxydant quand le cuivre est fixé. Les cellules contenant duPrp sont bien connues pour leur résistance au stress oxydatif. Ces résultats amènent à donner un tableau de la maladie de la vache folle différent de la théorie brute actuelle, selon Bush : " Je pense que ce qui conduit à la mort des neurones dans les maladies à prion, c'est la perte d'une action antioxydante".

Au tout début de cette année, Bronwn a découvert que le prion PrP ne fixait pas seulement le cuivre, mais aussi le manganèse. Et quand cela se produit, il perd son activité. Les enzymes qui digèrent le prion normal PrP sont incapables de digérer celui qui a fixé du manganèse, caractéristique remarquable de la forme de la maladie (The Embo Journal,vol19, p1180). Ainsi, il paraît que les métaux puissent avoir à voir avec les maladies à prion elles aussi.

Voilà qui est une bonne nouvelle pour Mark Purdey, cet agriculteur du Somerset avec une formation de biochimiste, qui au cours des 10 années passées a réalisé les analyses du sol, de l'eau et de la végétation de plus d'une douzaine de métaux sur les sites où se trouvent des cas groupés de maladies à prion dans le monde entier, y compris en Islande, en Slovaquie et au Colorado. Seul un métal se retrouvait en permanence de façon constante en quantité surabondante dans les régions frappées par la maladie : le manganèse. "J'ai vraiment été soufflé par les travaux de Brown", confie Puyrdey. "J'ai lu son article après l'analyse des sols que j'avais étudiés et j'ai pensé que les deux choses mises bout à bout expliquaient ce qui se passait".

Purdey est en train d'analyser les sols dans le Leicestershire, près de la ville de Queniborough, où un groupe du variant de la maladie de Creutzfedt-Jacob a récemment été constaté. (New Scientist, 22 juillet, p3). Les analyses ne sont pas encore terminées, mais il a déjà localisé une source possible de métal dans un affleurement d'une strate du Précambrien qui, d'après lui, contient du manganèse. Est-il possible que l'exposition chronique au manganèse puisse accroître le risque de maladie à prion ? "Ce n'est absolument pas prouvé" répond Brown. "Il y a de la maladie de Creutzfeldt-Jacob partout dans le monde. Mais s'il y a quelque facteur en rapport avec l'eau ou des tuyaux, ce pourrait être un point de convergence."

Tout cela risque d'amener les gens à se poser la question de savoir s'il doivent se débarrasser de leurs ustensiles en cuivre ou éviter d'absorber des aliments riches en manganèse. Et cela va certainement relancer la polémique à propos de la relation entre l'aluminium et la démence. Ce n'est pas nécessaire, dit Bush. Les expériences faites sur animaux de laboratoire montrent qu'un aliment chargé en fer ou en zinc n'a pas d'effet sur la teneur de ces métaux dans le cerveau, malgré une teneur élevée dans le sang. La barrière du cerveau les empêche d'y pénétrer.

Ce qui pourrait faire la différence, selon Bush et Brown, c'est la durée de l'exposition à des taux élevés de métal, mais il n'y a aucune donnée pour ou contre. Si c'est vrai, le risque est faible. Même dans les zones de Slovaquie où les gens se trouvent continuellement exposés à des teneurs élevées en manganèse, le risque de maladie n'est que de un pour mille.

Mais la théorie ne veut pas dire que la prévention et le traitement des maladies cérébrales puissent être aussi simple que d'éponger les métaux. Un chélateur du cuivre fabriqué par Prana Technologies à Melbourne est maintenant dans une première phase d'essais cliniques, après des résultats prometteurs sur souris. Des antioxydants, comme la vitamine E, sont déjà considérés comme ralentissant le développement de la maladie d'Alzeimer à son début, mais les chélateurs s'attaquent à la source de la maladie. Ils ont un potentiel important dans la sclérose amyotrophique latérale et dans la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeld-Jacob.

Les preuves de la liaison entre métaux avec plusieurs autres maladies commencent à se mettre en place. Dans la maladie de Parkinson, des dépots ferrugineux ont été découverts dans les cellules pigmentaires du locus niger. Et le fer semble provoquer l'agglomération d'une protéine spécifique de la maladie. La mutation d'une protéine dans l'ataxie de Friedrich empêche la sortie du fer des mitochondries, ces centres cellulaires de production d'énergie, en en privant les neurones. Et la cataracte se développe lorsque les protéines alpha-cristallines du cristallin deviennent "cross-linked", sous l'influence possible d'un peroxyde produit par le cuivre.

Ironiquement, si Bush a raison, les traitements de la maladie dAlzeimer, reposant sur l'idée que les plaques sont la cause de la maladie, ne marcheront pas. Par exemple, l'anticorps contre la protéine Ab fabriqué par Elan Pharmaceuticals, près de San Francisco, dissout les plaques chez la souris. Mais si elles ne sont que pierres tombales, cela n'aura pas d'effet sur l'évolution. Bush a conscience que ses travaux ne vont pas changer les stratégies dans les traitements du jour au lendemain. "Je souhaite que l'approche faite par Elan puisse marcher," avoue-t-il. Cela semble logique, alors que l'idée qu'un antioxydant puisse être néfaste lui aussi est "anti-intuitive".