Traduit du British Medical Journal :
2001; 323: 858-861 (13 octobre 2001)
La maladie du nouveau variant : l'épidémie
qui n'a jamais existé
Par George A Venters
Epidémiologiste, Consultant en santé publique
En 1996, on a décrit un nouveau variant de la Maladie
de Creutzfeldt-Jacob (vMCJ) et on a émis l'hypothèse d'un
lien de cause à effet avec l'Encéphalopathie Spongiforme
Bovine (ESB). (1) Depuis lors, un nombre imporatnt d'études ont
été entreprises pour essayer de confirmer que l'ingestion
du prion responsable de l'ESB était la cause de la vMCJ. Ce qui
n'était au départ que pure spéculation a évolué
à présent vers l'orthodoxie dans le corps médical
en Grande-Bretagne, sinon dans toute l'Europe, alors que cette question
reste beaucoup plus ouverte aux Etats-Unis. (2)
Pour évaluer la vraisemblance d'un lien de cause
à effet dans une maladie donnée, les épidémiologistes
utilisent un certain nombre de critères. Quand on applique ces
critères à la vMCJ pour voir s'il y a un lien de causalité
avec l'ESB, on voit que les preuves données paraissent bien faibles.
Une telle étude soulève la question de savoir si l'on est
réellement en présence d'une nouvelle maladie, puisque l'hypothèse
de l'infectivité du prion responsable de l'ESB pour les humains
et la nouveauté de l'affection sont inextricablement liés.
Dans cet article, j'étudie les preuves d'un lien de cause à
effet entre l'ESB et la vMCJet je donne des arguments en faveur d'autres
hypothèses démontrant que le vMCJ n'est pas dû au
prion et que ce n'est pas une nouveauté.
Résumé des points importants :
1) Le lien de cause à effet entre le prion de l'Encéphalopathie
Spongigforme Bovine (ESB) et le nouveau variant de la Maladie de Creutzfeldt-Jacob
(vMJC) est discutable.
2) L'évaluation de la preuve sur les critères
épidémiologiques applicables montre la faible probabilité
entre les deux affections
3) L'augmentation du nombre de cas de vMJC constatés
est très inférieure à ce qu'on pourrait attendre
d'une affection d'origine alimentaire
4) Le taux de croissance parait logique pour une maladie
non diagnostiquée jusque là, et extrêmement rare.
Les critères d'estimation d'un lien de cause à
effet.
Un lien de cause à effet dans une maladie peut aller
de soi, mis il ne peut bien souvent être établi ou infirmé
que par une observation attentive, la vérification des hypothèses
et l'expérimentation. Dans ces cas-là, l'application systématique
de certains critères illustrant divers aspects du lien peuvent
donner une indication de la solidité de l'hypothèse. Ces
critères sont les suivants :
- la vraisemblance biologique : quelle relation y a-t-il
entre la compréhension actuelle des processus biologiques et physiologiques
et la vraisemblance d'un lien de cause à effet ? ;
- la solidité de la relation : quand l'exposition
à la cause mène-t-elle à l'apparition de la maladie
? ;
- le moment de l'association : l'exposition à la
cause se fait avant l'apparition de la maladie;
- la spécificité de la maladie : la cause
supposée ne produit que cette maladie donnée et la maladie
donnée ne provient que de cette cause;
- une relation entre la dose et l'effet.
- la qualité de la preuve : la preuve est-elle suffisamment
forte et pertinente;
- la reversibilité : la suppression de la cause se
traduit par la disparition de la maladie.
Quand on applique ces critères à l'hypothèse
que l'ESB soit à l'origine du vMCJ, on est amené à
faire les remarques suivantes :
- vraisemblance biologique
On a la preuve d'une barrière des espèces
très solide entre le prion de l'homme et ceux des divers ongulés.
Ces différents prions ont des séquences d'acides aminés
différentes. Les humains ne contractent pas la tremblante et l'injection
intra-cérébrale du prion de l'ESB ne provoque pas d'encephalopathie
transmissible chez les souris transgéniques porteuses du gène
codant pour la protéine prion de l'homme. (3) De plus, l'ingestion
n'est une voie de transmission efficace du prion qu'en cas de cannibalisme.
L'infestation de l'homme par ingestion du prion de l'ESB est par conséquent
peu vraisemblable.
- force de l'association
On ne connait aucun détail entre l'exposition d'un
individu donné au prion et l'occurrence subséquente de la
maladie;
- constance des constatations
Un seul laboratoire est à la fois l'instigateur et
l'arbitre final de ce diagnostic, et le caractère exceptionnel
des circontances d'apparition au Royaume-Uni rendent toute étude
comparative imposible. On peut cependant trouver des inconsistences dans
les diagnostics. On présume que la popultion britannique dans son
ensemble a été exposée au prion de l'ESB, mais on
dit ne trouver la maladie que chez de jeunes sujets. A noter aussi les
cas contatés en France, bien que l'exposition au prion ait été
beaucoup moins importante.
- temporalité
Il y a deux composantes principales de la temporalité.
La première est la nouveauté de la maladie en tant qu'entité,
et la seconde est la relation qu'il y a entre le nombre de cas détectés
et l'exposition réelle des populations au prion de l'ESB.
* sur la nouveauté de la maladie
Pour prouver qu'une maladie est une nouvelle affection,
il est nécessaire de faire une revue de la question et de rejeter
légitimement toute autre possibilité. La découverte
du nouveau variant de la MCJ a suivi l'épidémie d'ESB dans
le bétail et s'est produite après une période d'incubation
compatible avec ce que l'on observe dans le kuru, la seule épidémie
d'origine alimentaire chez l'homme connue pour être due à
un prion. (4) Le kuru est une encéphalopathie due à un prion
en Nouvelle Guinée Papouasie et transmise par le cannibalisme.
L'ensemble des traits cliniques et neuropathologiques répertoriés
dans le kuru comprend ceux que l'on retrouve dans le vMCJ et ces 2 maladies
impliquent le système lymphoréticulaire. Les différences
neuropathologiques entre elles sont plus du domaine du degré que
de celui de la nature, en ce que la durée de survie des malades
due au vMCJ est vraisemblablement plus longue en raison des meilleurs
soins reçus par les malades que ceux qui sont dispensés
dans le Kuru. Noter aussi que la première malade décrite
par Creutzfeldt mourut à Breslau à l'âge de 23 ans,
avec les signes cliniques et les lésions analogues à celles
que l'on décrit dans le vMCJ. Par conséquent on peut s'interroger
sur le fait que ce soit une maladie nouvelle.
* cours de l'infestation après exposition à
l'agent de la maladie
Le modèle de distribution dans une épidémie
dont l'origine est l'alimentation, avec une source limitée dans
le temps, est une courbe caractéristique (Courbe de Gauss).Un petit
nombre de cas est suivi par une augmentation rapide jusqu'à un
pic. L'augmentation et le niveau du pic atteint sont proportionnels à
la vitesse à laquelle les personnes sensibles sont exposées
et infectées, et la hauteur du pic dépend du nombre de gens
exposés ou infestés. L'étalement de la courbe reflète
la longueur du temps pendant lequel l'agent infectieux pesiste comme une
menace.
La forme de la courbe pour les affections d'origine alimentaire
est la même, que la période d'incubation soit mesurée
en jours, comme pour Escheria coli 0157, ou en années comme c'est
le cas pour le prion. (7-10) La courbe aurait dû suivre l'estimation
du degré d'infestation du bétail britanniquepar l'ESB, qui
s'est accru de façon exponentielle entre 1983 et 1988, avec un
pic en 1988 d'environ 350.000 cas. (9)
Au fur et à mesure que les animaux contaminés
sont entrés dans la chaîne alimentaire, ils ont présenté
une source potentielle d'infestation pour les humains. Par conséquent,
la proportion de personnes exposées à l'infestation a dû
suivre la courbe des animaux contaminés. Au fur et à mesure
que les personnes susceptible de contracter la maladie après un
temps d'incubation donné, on pourrait s'attendre à ce que
la pente de la courbe des personnes atteintes soit parrallèle à
celle des animaux infestés. Or les premiers cas suspectés
de vMCJ sont apparus en 1994. Le niveau d'augmentation depuis cette époque
est bien loin de ce que l'on serait en droit d'attendre d'une affection
d'origine alimentaire. La temporalité de l'association entre la
cause et l'effet est par conséquent au mieux incertaine.
- spécificité
L'infestation inter-espèces par un prion diffère
de la compréhension générale des processus infectieux
au cours desquels un agent infectieux se reproduit dans les cellules de
l'animal infecté. Or les cellules ne peuvent fabriquer que le prion
spécifique de l'espèce animale à laquelle appartient
l'organisme auquel elles appartiennent, si bien que le prion de l'ESB
ne peut induire chez l'hôte que la fabrication d'un prion ayant
les caractéristiques physicochimiques du prion bovin. Or le prion
de l'ESB n'a jamais pu être décelé dans un cerveau
humain, ni d'ailleurs chez d'autre animaux que des bovidés. Les
arguments avancés en faveur de la spécificité sont
basés sur de fortes similitudes entre le prion de l'ESBet le vMCJ
en matières de propriétés physicochimiques et de
typage de souche dans des expériences de laboratoire effectuées
sur d'autres espèces animales. (3, 11-14) Par conséquent,
la spécificité du lien entre le prion et la maladie ne peut
qu'être supposée et reste soumise à interrogation.
- relation entre la dose et la réponse
Cette relation n'est pas connue chez l'homme.
- qualité de la preuve
Etnt donné qu'il n'est pas possible de prouver que
le prion de l'ESB soit infectieux pour l'homme, la preuve ne peut être
qu'indirecte. Les preuves qui ont été rassemblées
à ce jour ont plutôt été destinées à
confirmer l'hypothèse plutôt qu'à la tester réellement.
Les informations marquantes contraires ont toujours été
minimisées ou complètement ignorées.
Le cas qui a donné son nom à la maladie de
Creutzfeldt n'a pas même été évoqué
(Note du traducteur : dans l'article original du Lancet), et le kuru n'a
pas été considéré comme une cause possible.
Les similitudes entre le kuru et le vMCJ ont seulement été
utilisées pour justifier la vraisemblance de l'ingestion en tant
que voie d'infection et la possibilité que l'on puisse se trouver
en présence de l'une ou l'autre de ces affections n'a même
pas été évoquée. (14)
Malgré l'amélioration évidente dans
la détection et l'enregistrement de toutes les encéphalopathies
dues aux prions, suite à l'installation de l'Unité de Surveillance
de la Maladie de Creutzfeldt-Jacob au Royaume-Uni en 1990, il ne semble
pas qu'on ait pris en considération suffisante ces améliorations
comme explication de l'apparition de ce que l'on a étiqueté
comme une nouvelle maladie. Dans l'article original, les auteurs font
la remarque que les 10 cas faisant l'objet de leur étude "n'auraient
pas dû être signalés à leur Unité".
Qu'ils l'aient été était le résultat de l'inquiétude
générale sur l'infectiosité potentielle du prion
de l'ESB. Il en est résulté une modification qualitative
du type de malades qui ont été déclarés à
l'Unité, et parmi eux les cas considérés dans l'article
du Lancet.
Des expérimentations extensives ont alors été
entreprises. Un essai capital a été l'inoculation avec le
prion de l'ESB de souris transgéniques codant pour le prion humain.
Bien que l'expérimentation ait été considérée
comme un succès de prime abord, elle échoua en fait. On
refit donc l'essai en infectant des souris transgéniques codant
pour le prion de l'ESB avec le prion de la vMCJ. La similitude des lésions
par ce prion et celui de l'ESB chez des souris transgéniques productrices
du prion de l'ESB fut utilisée comme une preuve que le prion de
l'ESB était la cause de la maladie due au vMCJ.
Les preuves de ce genre sont de qualité très
variable. Il semble qu'elles aient été choisies d'après
les lignes du "faux-raisonnement du fagot". (15) C'est la croyance
que de nombreuses preuves de faible évidence puissent représenter
une preuve indiscutable quand on les met bout à bout.
- réversibilité
L'hypothèse se révèlera fausse lorsque,
après que le prion de l'ESB aura été éliminé
de la chaîne alimentaire, on constatera que de nouveaux cas de MCJ
subsistent.
Discussion
La quête de la précision en matière
de diagnostic médical est une démarche perpétuelle
et évolutive. Durant les 80 années depuis le rapport de
Creutzfeldt, nombre de tentatives ont été faites pour délimiter
les frontières de la maladie de Creutzfeldt-Jacob et de définir
des sous-types à l'intérieur. Les travaux de Jacob ont précisé
le diagnostic de référence et les caractéristiques
des cas qu'il a décrits firent autorité pour préciser
ce que nous appelons aujourd'hui la forme sporadique de la MCJ. Le cas
décrit par Creutzfeldt sur une jeune personne fut ignoré
et oublié.
Dans les années 1960, ls neurologistes et neuropathologistes
britanniques étaient d'accord pour définir une autre affection,
l'encéphalopathie spongiforme subaiguë, comme étant
différente de la MCJ, en partie en raison de leur croyance en ce
que cette forme avait une étiologie vasculaire. (15) Les autres
neurologistes européens étaient moins formels, considérant
que les différences observées étaient plutôt
des distinctions de degré à l'intérieur d'une affection
plutôt que deux entités séparées, et la suite
des évènements montra qu'ils avaient raison. (17,18) Cependant,
la maladie due au vMCJ est manifestement une forme différente de
la MCJ sporadique. Le temps préciser s'il est différent
du kuru ou du cas relaté par Creutzfeldt.
Les arbitres de la situation actuelle en matière
de vMCJ sont ceux-là même qui l'ont décrite en premier.
Les critères de diagnostic sont déjà en train d'évoluer
(19), et la plage d'âges dans laquelle rechercher la maladie s'est
considérablement élargie. Cela signifie qu'un nombre plus
élevé de cas seront identifiés, en donnant la sensation
d'une augmentation de la fréquence qui est fausse et ne provient
que de l'élargissement de l'échantillon d'où sont
tirés les cas répertoriés. Le taux de croissance
de la courbe observée est en réalité tout à
fait logique avec la considération qu'une amélioration s'est
produite dans le diagnotic d'une maladie mal reconnue antérieurement.
L'absence de réfutation du fait que le cas d'origine
décrit par Creutzfeldt, ou bien le kuru, soient des exemples antérieurs
du vMCJ justifie une interrogation franche sur la nouveauté de
la maladie, et par conséquent sur le lien qui existerait avec le
prion de l'ESB. Les preuves épidémiologiques sont fortement
contre un tel lien.
Il y a là un besoin de "re-catégoriser"
les encephalopathies à prion humain. En dehors des affections génétiques
et peut-être iatrogènes, elles semblent se répartir
en deux groupes principaux : la maladie sporadique qui nous est familière,
celle de Jacob en réalité, et une autre qui affecte un groupe
d'âge moins avancé, tout comme dans ce qu'a décrit
Creutzfeldt. Les différents traits relevés entre les deux
groupes peuvent être le reflet d'affections par des prions qui n'ont
pas tout à fait la même conformation, présentant une
distribution différente de lésions au niveau du système
nerveux central. Qu'il ait pour origine le système lymphoréticulaire,
ou qu'il en soit l'agent infectieux, ce prion-là peut donner un
aspect clinique totalement différent de la maladie sporadique classique.
Il a fallu à Creutzfeldt 7 longues années
et un labeur considérable pour déterminer l'originalité
de la maladie qu'il a décrite. Nous devrions suivre son exemple
et reconnaître la primauté de sa découverte.
Conclusion
Sans doute l'anxiété générale
au sujet d'une maladie aussi terrible que la maladie de Creutzfeldt-Jacob
et la possibilité que l'ESB puisse causer une maladie semblable
chez les humains a-t-elle incité les nombreux chercheurs impliqués
alors à tirer certaines conclusions hâtives, en raison du
fait justifié que la santé publique etait la considération
dont il fallait tenir compte en tout premier lieu. Je crois que les preuves
amassées à présent jettent un doute sérieux
sur un lien de cause à effet entre l'ESB et le nouveau vMCJ. A
tout le moins, la profession médicale devrait en débattre
en tant que sujet à controverse. C'est le but de cet article.
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