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2001; 323: 858-861 (13 octobre 2001)

La maladie du nouveau variant : l'épidémie qui n'a jamais existé

Par George A Venters

Epidémiologiste, Consultant en santé publique

En 1996, on a décrit un nouveau variant de la Maladie de Creutzfeldt-Jacob (vMCJ) et on a émis l'hypothèse d'un lien de cause à effet avec l'Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB). (1) Depuis lors, un nombre imporatnt d'études ont été entreprises pour essayer de confirmer que l'ingestion du prion responsable de l'ESB était la cause de la vMCJ. Ce qui n'était au départ que pure spéculation a évolué à présent vers l'orthodoxie dans le corps médical en Grande-Bretagne, sinon dans toute l'Europe, alors que cette question reste beaucoup plus ouverte aux Etats-Unis. (2)

Pour évaluer la vraisemblance d'un lien de cause à effet dans une maladie donnée, les épidémiologistes utilisent un certain nombre de critères. Quand on applique ces critères à la vMCJ pour voir s'il y a un lien de causalité avec l'ESB, on voit que les preuves données paraissent bien faibles. Une telle étude soulève la question de savoir si l'on est réellement en présence d'une nouvelle maladie, puisque l'hypothèse de l'infectivité du prion responsable de l'ESB pour les humains et la nouveauté de l'affection sont inextricablement liés. Dans cet article, j'étudie les preuves d'un lien de cause à effet entre l'ESB et la vMCJet je donne des arguments en faveur d'autres hypothèses démontrant que le vMCJ n'est pas dû au prion et que ce n'est pas une nouveauté.

Résumé des points importants :

1) Le lien de cause à effet entre le prion de l'Encéphalopathie Spongigforme Bovine (ESB) et le nouveau variant de la Maladie de Creutzfeldt-Jacob (vMJC) est discutable.

2) L'évaluation de la preuve sur les critères épidémiologiques applicables montre la faible probabilité entre les deux affections

3) L'augmentation du nombre de cas de vMJC constatés est très inférieure à ce qu'on pourrait attendre d'une affection d'origine alimentaire

4) Le taux de croissance parait logique pour une maladie non diagnostiquée jusque là, et extrêmement rare.

Les critères d'estimation d'un lien de cause à effet.

Un lien de cause à effet dans une maladie peut aller de soi, mis il ne peut bien souvent être établi ou infirmé que par une observation attentive, la vérification des hypothèses et l'expérimentation. Dans ces cas-là, l'application systématique de certains critères illustrant divers aspects du lien peuvent donner une indication de la solidité de l'hypothèse. Ces critères sont les suivants :

- la vraisemblance biologique : quelle relation y a-t-il entre la compréhension actuelle des processus biologiques et physiologiques et la vraisemblance d'un lien de cause à effet ? ;

- la solidité de la relation : quand l'exposition à la cause mène-t-elle à l'apparition de la maladie ? ;

- le moment de l'association : l'exposition à la cause se fait avant l'apparition de la maladie;

- la spécificité de la maladie : la cause supposée ne produit que cette maladie donnée et la maladie donnée ne provient que de cette cause;

- une relation entre la dose et l'effet.

- la qualité de la preuve : la preuve est-elle suffisamment forte et pertinente;

- la reversibilité : la suppression de la cause se traduit par la disparition de la maladie.

Quand on applique ces critères à l'hypothèse que l'ESB soit à l'origine du vMCJ, on est amené à faire les remarques suivantes :

- vraisemblance biologique

On a la preuve d'une barrière des espèces très solide entre le prion de l'homme et ceux des divers ongulés. Ces différents prions ont des séquences d'acides aminés différentes. Les humains ne contractent pas la tremblante et l'injection intra-cérébrale du prion de l'ESB ne provoque pas d'encephalopathie transmissible chez les souris transgéniques porteuses du gène codant pour la protéine prion de l'homme. (3) De plus, l'ingestion n'est une voie de transmission efficace du prion qu'en cas de cannibalisme. L'infestation de l'homme par ingestion du prion de l'ESB est par conséquent peu vraisemblable.

- force de l'association

On ne connait aucun détail entre l'exposition d'un individu donné au prion et l'occurrence subséquente de la maladie;

- constance des constatations

Un seul laboratoire est à la fois l'instigateur et l'arbitre final de ce diagnostic, et le caractère exceptionnel des circontances d'apparition au Royaume-Uni rendent toute étude comparative imposible. On peut cependant trouver des inconsistences dans les diagnostics. On présume que la popultion britannique dans son ensemble a été exposée au prion de l'ESB, mais on dit ne trouver la maladie que chez de jeunes sujets. A noter aussi les cas contatés en France, bien que l'exposition au prion ait été beaucoup moins importante.

- temporalité

Il y a deux composantes principales de la temporalité. La première est la nouveauté de la maladie en tant qu'entité, et la seconde est la relation qu'il y a entre le nombre de cas détectés et l'exposition réelle des populations au prion de l'ESB.

* sur la nouveauté de la maladie

Pour prouver qu'une maladie est une nouvelle affection, il est nécessaire de faire une revue de la question et de rejeter légitimement toute autre possibilité. La découverte du nouveau variant de la MCJ a suivi l'épidémie d'ESB dans le bétail et s'est produite après une période d'incubation compatible avec ce que l'on observe dans le kuru, la seule épidémie d'origine alimentaire chez l'homme connue pour être due à un prion. (4) Le kuru est une encéphalopathie due à un prion en Nouvelle Guinée Papouasie et transmise par le cannibalisme.

L'ensemble des traits cliniques et neuropathologiques répertoriés dans le kuru comprend ceux que l'on retrouve dans le vMCJ et ces 2 maladies impliquent le système lymphoréticulaire. Les différences neuropathologiques entre elles sont plus du domaine du degré que de celui de la nature, en ce que la durée de survie des malades due au vMCJ est vraisemblablement plus longue en raison des meilleurs soins reçus par les malades que ceux qui sont dispensés dans le Kuru. Noter aussi que la première malade décrite par Creutzfeldt mourut à Breslau à l'âge de 23 ans, avec les signes cliniques et les lésions analogues à celles que l'on décrit dans le vMCJ. Par conséquent on peut s'interroger sur le fait que ce soit une maladie nouvelle.

* cours de l'infestation après exposition à l'agent de la maladie

Le modèle de distribution dans une épidémie dont l'origine est l'alimentation, avec une source limitée dans le temps, est une courbe caractéristique (Courbe de Gauss).Un petit nombre de cas est suivi par une augmentation rapide jusqu'à un pic. L'augmentation et le niveau du pic atteint sont proportionnels à la vitesse à laquelle les personnes sensibles sont exposées et infectées, et la hauteur du pic dépend du nombre de gens exposés ou infestés. L'étalement de la courbe reflète la longueur du temps pendant lequel l'agent infectieux pesiste comme une menace.

La forme de la courbe pour les affections d'origine alimentaire est la même, que la période d'incubation soit mesurée en jours, comme pour Escheria coli 0157, ou en années comme c'est le cas pour le prion. (7-10) La courbe aurait dû suivre l'estimation du degré d'infestation du bétail britanniquepar l'ESB, qui s'est accru de façon exponentielle entre 1983 et 1988, avec un pic en 1988 d'environ 350.000 cas. (9)

Au fur et à mesure que les animaux contaminés sont entrés dans la chaîne alimentaire, ils ont présenté une source potentielle d'infestation pour les humains. Par conséquent, la proportion de personnes exposées à l'infestation a dû suivre la courbe des animaux contaminés. Au fur et à mesure que les personnes susceptible de contracter la maladie après un temps d'incubation donné, on pourrait s'attendre à ce que la pente de la courbe des personnes atteintes soit parrallèle à celle des animaux infestés. Or les premiers cas suspectés de vMCJ sont apparus en 1994. Le niveau d'augmentation depuis cette époque est bien loin de ce que l'on serait en droit d'attendre d'une affection d'origine alimentaire. La temporalité de l'association entre la cause et l'effet est par conséquent au mieux incertaine.

- spécificité

L'infestation inter-espèces par un prion diffère de la compréhension générale des processus infectieux au cours desquels un agent infectieux se reproduit dans les cellules de l'animal infecté. Or les cellules ne peuvent fabriquer que le prion spécifique de l'espèce animale à laquelle appartient l'organisme auquel elles appartiennent, si bien que le prion de l'ESB ne peut induire chez l'hôte que la fabrication d'un prion ayant les caractéristiques physicochimiques du prion bovin. Or le prion de l'ESB n'a jamais pu être décelé dans un cerveau humain, ni d'ailleurs chez d'autre animaux que des bovidés. Les arguments avancés en faveur de la spécificité sont basés sur de fortes similitudes entre le prion de l'ESBet le vMCJ en matières de propriétés physicochimiques et de typage de souche dans des expériences de laboratoire effectuées sur d'autres espèces animales. (3, 11-14) Par conséquent, la spécificité du lien entre le prion et la maladie ne peut qu'être supposée et reste soumise à interrogation.

- relation entre la dose et la réponse

Cette relation n'est pas connue chez l'homme.

- qualité de la preuve

Etnt donné qu'il n'est pas possible de prouver que le prion de l'ESB soit infectieux pour l'homme, la preuve ne peut être qu'indirecte. Les preuves qui ont été rassemblées à ce jour ont plutôt été destinées à confirmer l'hypothèse plutôt qu'à la tester réellement. Les informations marquantes contraires ont toujours été minimisées ou complètement ignorées.

Le cas qui a donné son nom à la maladie de Creutzfeldt n'a pas même été évoqué (Note du traducteur : dans l'article original du Lancet), et le kuru n'a pas été considéré comme une cause possible. Les similitudes entre le kuru et le vMCJ ont seulement été utilisées pour justifier la vraisemblance de l'ingestion en tant que voie d'infection et la possibilité que l'on puisse se trouver en présence de l'une ou l'autre de ces affections n'a même pas été évoquée. (14)

Malgré l'amélioration évidente dans la détection et l'enregistrement de toutes les encéphalopathies dues aux prions, suite à l'installation de l'Unité de Surveillance de la Maladie de Creutzfeldt-Jacob au Royaume-Uni en 1990, il ne semble pas qu'on ait pris en considération suffisante ces améliorations comme explication de l'apparition de ce que l'on a étiqueté comme une nouvelle maladie. Dans l'article original, les auteurs font la remarque que les 10 cas faisant l'objet de leur étude "n'auraient pas dû être signalés à leur Unité". Qu'ils l'aient été était le résultat de l'inquiétude générale sur l'infectiosité potentielle du prion de l'ESB. Il en est résulté une modification qualitative du type de malades qui ont été déclarés à l'Unité, et parmi eux les cas considérés dans l'article du Lancet.

Des expérimentations extensives ont alors été entreprises. Un essai capital a été l'inoculation avec le prion de l'ESB de souris transgéniques codant pour le prion humain. Bien que l'expérimentation ait été considérée comme un succès de prime abord, elle échoua en fait. On refit donc l'essai en infectant des souris transgéniques codant pour le prion de l'ESB avec le prion de la vMCJ. La similitude des lésions par ce prion et celui de l'ESB chez des souris transgéniques productrices du prion de l'ESB fut utilisée comme une preuve que le prion de l'ESB était la cause de la maladie due au vMCJ.

Les preuves de ce genre sont de qualité très variable. Il semble qu'elles aient été choisies d'après les lignes du "faux-raisonnement du fagot". (15) C'est la croyance que de nombreuses preuves de faible évidence puissent représenter une preuve indiscutable quand on les met bout à bout.

- réversibilité

L'hypothèse se révèlera fausse lorsque, après que le prion de l'ESB aura été éliminé de la chaîne alimentaire, on constatera que de nouveaux cas de MCJ subsistent.

Discussion

La quête de la précision en matière de diagnostic médical est une démarche perpétuelle et évolutive. Durant les 80 années depuis le rapport de Creutzfeldt, nombre de tentatives ont été faites pour délimiter les frontières de la maladie de Creutzfeldt-Jacob et de définir des sous-types à l'intérieur. Les travaux de Jacob ont précisé le diagnostic de référence et les caractéristiques des cas qu'il a décrits firent autorité pour préciser ce que nous appelons aujourd'hui la forme sporadique de la MCJ. Le cas décrit par Creutzfeldt sur une jeune personne fut ignoré et oublié.

Dans les années 1960, ls neurologistes et neuropathologistes britanniques étaient d'accord pour définir une autre affection, l'encéphalopathie spongiforme subaiguë, comme étant différente de la MCJ, en partie en raison de leur croyance en ce que cette forme avait une étiologie vasculaire. (15) Les autres neurologistes européens étaient moins formels, considérant que les différences observées étaient plutôt des distinctions de degré à l'intérieur d'une affection plutôt que deux entités séparées, et la suite des évènements montra qu'ils avaient raison. (17,18) Cependant, la maladie due au vMCJ est manifestement une forme différente de la MCJ sporadique. Le temps préciser s'il est différent du kuru ou du cas relaté par Creutzfeldt.

Les arbitres de la situation actuelle en matière de vMCJ sont ceux-là même qui l'ont décrite en premier. Les critères de diagnostic sont déjà en train d'évoluer (19), et la plage d'âges dans laquelle rechercher la maladie s'est considérablement élargie. Cela signifie qu'un nombre plus élevé de cas seront identifiés, en donnant la sensation d'une augmentation de la fréquence qui est fausse et ne provient que de l'élargissement de l'échantillon d'où sont tirés les cas répertoriés. Le taux de croissance de la courbe observée est en réalité tout à fait logique avec la considération qu'une amélioration s'est produite dans le diagnotic d'une maladie mal reconnue antérieurement.

L'absence de réfutation du fait que le cas d'origine décrit par Creutzfeldt, ou bien le kuru, soient des exemples antérieurs du vMCJ justifie une interrogation franche sur la nouveauté de la maladie, et par conséquent sur le lien qui existerait avec le prion de l'ESB. Les preuves épidémiologiques sont fortement contre un tel lien.

Il y a là un besoin de "re-catégoriser" les encephalopathies à prion humain. En dehors des affections génétiques et peut-être iatrogènes, elles semblent se répartir en deux groupes principaux : la maladie sporadique qui nous est familière, celle de Jacob en réalité, et une autre qui affecte un groupe d'âge moins avancé, tout comme dans ce qu'a décrit Creutzfeldt. Les différents traits relevés entre les deux groupes peuvent être le reflet d'affections par des prions qui n'ont pas tout à fait la même conformation, présentant une distribution différente de lésions au niveau du système nerveux central. Qu'il ait pour origine le système lymphoréticulaire, ou qu'il en soit l'agent infectieux, ce prion-là peut donner un aspect clinique totalement différent de la maladie sporadique classique.

Il a fallu à Creutzfeldt 7 longues années et un labeur considérable pour déterminer l'originalité de la maladie qu'il a décrite. Nous devrions suivre son exemple et reconnaître la primauté de sa découverte.

Conclusion

Sans doute l'anxiété générale au sujet d'une maladie aussi terrible que la maladie de Creutzfeldt-Jacob et la possibilité que l'ESB puisse causer une maladie semblable chez les humains a-t-elle incité les nombreux chercheurs impliqués alors à tirer certaines conclusions hâtives, en raison du fait justifié que la santé publique etait la considération dont il fallait tenir compte en tout premier lieu. Je crois que les preuves amassées à présent jettent un doute sérieux sur un lien de cause à effet entre l'ESB et le nouveau vMCJ. A tout le moins, la profession médicale devrait en débattre en tant que sujet à controverse. C'est le but de cet article.

References

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